Η περιοχή όπου σήμερα εκτείνεται το Mesa Verde (=πράσινο τραπέζι, στα ισπανικά) κατοικήθηκε ήδη από την 8η π.Χ. χιλιετία από νομαδικές φυλές Παλαιο-Ινδιάνων. Τα πρώτα καταφύγια στους βράχους ήταν απλές κοιλότητες αποτελούσαν ημι-μόνιμες κατοικίες που, σύμφωνα με την αξιολόγηση των ευρημάτων άρχισαν να δημιουργούνται πριν την 1η χιλιετία π.Χ. Οι σκαλιστές κατοικίες για τις οποίες φημίζεται το Πάρκο ξεκίνησαν να φτιάχνονται κάπου μετά το 650 μ.Χ και κυρίως τον 12ο αιώνα.
Οι κάτοικοι της ευρύτερης περιοχής ασχολούνταν με το κυνήγι αλλά και τις καλλιέργειες, κυρίως με καλαμπόκι και φασόλια. Το 1285, μετά από μια μακρά περίοδο κοινωνικής αλλά και περιβαλλοντικής αστάθειας, που προκλήθηκε από μία σειρά σοβαρών και παρατεταμένων ξηρασιών, ο ντόπιος πληθυσμός άρχισε να εγκαταλείπει την περιοχή κατευθυνόμενος προς το νότο, σε εκτάσεις της Αριζόνα και του Νέου Μεξικού..